Синтез новых N-замещенных амидов бетулоновой кислоты - медицинская статья, новость, лекция

Получены новые N-замещённые амиды бетулоновой кислоты: N-1-адамантиламид, N-1-(1-адамантил)-этиламид, N-4-морфолиламид, N-1-пиперидиламид бетулоновой кислоты реакцией взаимодействия хлорангидрида бетулоновой кислоты с 1-аминоадамантаном, 1-(1-адамантил)-этиламином, морфолином и пиперидином. Строение данных амидов доказано элементным анализом и методом ИК-спектроскопии.

Внешняя часть коры берёзы, которую называют берестой, служит источником целого ряда ценных органических соединений. В экстрактах бересты преобладают циклические тритерпеноиды ряда лупана и β-амирина. Широкий спектр биологической активности природных тритерпеноидов (противовоспалительной, противоопухолевой, противовирусной, и т. д.) [1, 2], доступные методы выделения и наличие в их структуре реакционноспособных функциональных групп определяют перспективность использования соединений этого класса в качестве исходных веществ для различных химических трансформаций.
Химическая модификация природных биологически активных веществ приводит в ряде случаев к интересным результатам - новые соединения проявляют более сильную биологическую активность. Найдено, что бетулоновая кислота, которая может быть получена окислением экстрагируемого из бересты бетулина, и ряд её производных служат мощными ингибиторами репродукции ВИЧ-1 в клеточных культурах. В работе [3] найдено, что N-замещённые амиды бетулоновой кислоты обладают ярко выраженной анти-ВИЧ - активностью. Высказано предположение, что высокая анти-ВИЧ - активность этих соединений связана с ингибированием клеточных протеинкиназ, участвующих в этапах проникновения различных вирусов в клетку. Несмотря на то, что синтезирован большой круг производных бетулоновой кислоты, синтетические возможности этого соединения далеко не исчерпаны, а расширение круга её производных может привести к созданию новых эффективных лекарственных препаратов.
С целью поиска новых биологически активных соединений нами были синтезированы новые N-замещённые амиды бетулоновой кислоты.

1 R = COOH
2 R = COCl
3 R = CONR¹R²(H)

3(a) R¹ = 1-adamantyl, R² = H

3(b) R¹ = 1-(1-adamantyl)ethyl, R² = H

3(с) R¹, R² = -(СH₂)₂-O-(CH₂)₂-

3(d) R¹, R² = -(СH₂)₅-

В результате взаимодействия хлорангидрида бетулоновой с 1-аминоадамантаном, 1-(1-адамантил)-этиламином, морфолином, пиперидином получены соответствующие N-замещённые амиды. Выбор аминов обусловлен их ярко выраженной биологической активностью. Так, 1-аминоадамантан и 1-(1-адамантил)-этиламин обладают высокой противовирусной активностью, морфолин является местным анестетиком. Известно также, что адамантильный радикал обладает высокой липофильностью, что повышает адсорбцию содержащих его соединений на клеточных мембранах.
Бетулоновая кислота 1 была получена при окислении бетулина реактивом Джонса по модифицированной методике [4].
Хлорангидрид бетулоновой кислоты 2 синтезирован из бетулоновой кислоты 1 и хлористого оксалила в безводном хлористом метилене в атмосфере аргона с выходом 90 %. Физико-химические характеристики хлорангидрида 2 приведены в работе [4]. Синтезированный нами хлорангидрид соответствует по физико-химическим характеристикам описанному в литературе, в частности, в ИК-спектре соединения 2 наблюдается полоса поглощения при 1804 см^-1, соответствующая валентным колебаниям COCl-группы.
Нуклеофильное замещение галогена в молекуле хлорангидрида бетулоновой кислоты на аминогруппу вышеназванных аминов проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона в безводном хлористом метилене в присутствии триэтиламина. Триэтиламин использовался как промежуточный высокоэффективный ацилирующий реагент. Контроль за ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 c использованием системы хлороформ : метанол : муравьиная кислота.
Для получения аналитически чистых образцов выделенные амиды бетулоновой кислоты очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии на оксиде алюминия с использованием в качестве элюента хлороформа. Состав и строение соединений 3 (a-d) доказаны результатами элементного анализа и методом
ИК-спектроскопии. ИК-спектры записаны на приборе Vektor-22. Так, в ИК-спектрах синтезированных соединений отсутствует полоса поглощения при 1805,8 см^-1, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы фрагмента COCl хлорангидрида бетулоновой кислоты. Наличие амидной связи подтверждено появлением полосы “Амид I” в области 1625 – 1665 см^-1, обусловленной сложным колебанием связей С=О, C-N, C-N-C, C-C-O замещённой амидной группы. Полоса “Амид II ”, соответствующая валентным колебаниям связи C-N и деформационным колебаниям N-H связи монозамещённых амидов, присутствует в ИК-спектрах N-1-адамантил амида бетулоновой кислоты (1533 см^-1) и N-1-(1-адамантил)-этиламида бетулоновой кислоты (1500 см^-1). В ИК-спектрах 4-N-морфолиламида и N-1-пиперидиламида бетулоновой кислоты полоса “Амид II ” отсутствует, так как оба соединения относятся к дизамещённым амидам и не имеют N-H связей.

Экспериментальная часть

Хлорангидрид бетулоновой кислоты (2). К суспензии 1,2 г (2,64 ммоль) бетулоновой кислоты в 30 мл хлористого метилена прибавляли 0,6 мл (6,36 ммоль) хлористого оксалила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч, затем растворитель удаляли под вакуумом. Осадок промывали безводным диэтиловым эфиром. Получили хлорангидрид бетулоновой кислоты с выходом 90 %.
ИК- спектр (KBr, ν , см^-1): 1644 (C=C), 1705 (C=O), 1804 (COCl).

Синтез N-замещённых амидов бетулоновой кислоты (3 a-d). К суспензии 0,475 г (2 ммоль) хлорангидрида бетулоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена в атмосфере аргона прибавляли 0,24 мл (2 ммоль) триэтиламина и 1 ммоль вышеназванного амина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение суток, затем разбавляли 10 мл хлористого метилена, промывали 5 % раствором соляной кислоты, водой до нейтральной реакции и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли под вакуумом. Аналитически чистые образцы соединений 3 a-d получали методом препаративной тонкослойной хроматографии (адсорбент Al₂O₃, элюент – хлороформ : гексан). Выход продуктов составил 50-65 %. Результаты анализа выделенных амидов представлены в таблице.

^∗А – Вещество выделено в виде аморфного порошка.

Таким образом, получены новые N-замещённые амиды бетулоновой кислоты: N -1- адамантиламид, N -1-(1-адамантил)-этил-, N -4-морфолил-, N -1-пиперидиламид.

Методом ИК-спектроскопии установлено наличие амидной связи во всех синтезированных соединениях.

Список литературы

1. Флехтер О. Б. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов/ О. Б. Флехтер, Л.Р Л.Р Нигматуллина., Л.А. Балтина // Хим.-фармац. ж.- 2002.- Т.36.- № 9.- С.-26-28.

2. Флехтер О.Б. Синтез и гепатопротекторная активность 2-арилиденовых производных метилбетулоната / О. Б. Флехтер, Л.Т. Карачурина, Л.Р. Нигматуллина // Хим.-фармац. ж.-2000.-Т.34.-№2.-С.-3-5.

3. Покровский А.Г. Синтез производных растительных тритерпеноидов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности/ А.Г. Покровский, О.А. Плясунова, Т.Н. Ильичёва, О.А. Борисова // Химия в интересах устойчивого развития.-2001.-Т.9.-№3.-С.485-491.
4. Петренко Н. И. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты / Н. И. Петренко, Н. В. Еланцева, В. З. Петухова, М. М. Шакиров // Химия природ. соед.-2002.-№ 4.- С.- 276-283.