0
Левобупивакаин местный анестетик длительного действия с минимальной кардио- и нейротоксичностью
ВВЕДЕНИЕ
Если два или более соединения имеют схожий по молекулярной структуре состав, их называют изомерами. Существует два типа изомерии - структурный и стереоизомеризм.
Когда соединения имеют идентичную молекулярную формулу, но различное химическое строение, говорят о структурной изомерии. Одни структурные изомеры обладают одинаковыми свойствами и относятся к одной фармакологической группе, как например, изофлюран и энфлюран. В то же время многие препараты, также являясь структурными изомерами, подобно промазину (пропазину) и прометазину (дипразину), относятся к разным группам.
О стереоизомерии говорят, когда химические соединения имеют одинаковую молекулярную формулу и сходную химическую структуру, но атомы в них ориентированы в различных направлениях. Как правило, в данном случае существует два изомера. А поскольку каждый из них является зеркальным отражением другого, их еще именуют зеркальными. Также их называют оптическими (энантиомерами), потому что их растворы вращают плоскость поляризованного света либо вправо, и они в таком случае будут называться «+» правовращающими, d или D-изомерами, либо влево - «-» левовращающие, I или L-изомеры. Совсем недавно эта классификация была заменена R-/S-системой обозначений, которая описывает расположение молекул вокруг хирального центра (R от латинского «rectus» - справа и S - «sinisner» - слева). Раствор R-энантиомера вращает свет направо, а S-энантиомера - налево. Как и все изомеры, они могут иметь существенные различия в своих свойствах.
Молекула бупивакаина, местного анестетика длительного действия, имеет асимметричный атом углерода, который для нее является киральным центром. Коммерческая форма данного местного анестетика представляет собой равную смесь (50:50) L (-) и D (+) изомеров. Такая форма препарата, которая содержит оба зеркальных изомера, называется рацемической смесыо.
Левобупивакаин в отличие от обычного для нас рацемического бупивакаина, состоит только из левовращающего изомера. Интерес к левобупивакаину появился после сообщений о нескольких случаях тяжелой кардиотоксичности (включавшие смерть), в которых было показано, что D-изомер имеет более высокий потенциал для развития у пациента токсических реакций. Следовательно, как полагали, если была бы возможность использовать только левовращающий изомер, риск кардио- и нейротоксичности мог быть меньше, чем при применении рацемической смеси бупивакаина, а клинический эффект таким же.
Химия
Здесь мы представим некоторые классические сведения обо всех местных анестетиках с особой ссылкой на левобупивакаин.
Все местные анестетики состоят из трех характерных частей:
♦ Бензольное ядро - ароматическая группа
♦ Промежуточная цепь
♦ Аминогруппа
Бензольное ядро высоко растворимо в липидах.
Промежуточная часть, являющаяся мостом между бензольным ядром и аминогруппой, может иметь сложноэфирное (СОО-) или амидное (CONH-) строение. В зависимости от химической структуры промежуточной части выделяют две большие группы местных анестетиков: эфирную и амидную. Типичным представителем первой группы является прокаин (новокаин). Лигнокаин (лидокаин) - первый местный анестетик из второй группы. Эфирные анестетики быстро метаболизируются холинэстеразой и обладают коротким периодом действия. Развитие истинных аллергических реакций на местные анестетики часто ассоциируется именно с ними. Амиды, наоборот, редко вызывают аллергию, но при превышении дозы способны проявить значительную токсичность. Подобно другим амидам левобупивакаин является слабым основанием.
В зависимости от рН, аминогруппа может принимать третичную либо четвертичную форму. Лекарственное вещество находится в динамическом равновесии между третичной, свободной и четвертичной формой, которая имеет положительный заряд и увеличивает водорастворимость препарата.
рКа левобупивакаина сходен с рКа рацемического бупивакаина и равен 8.1 (рКа - рН, при котором удельные массы ионизированной и неионизированной форм препарата одинаковы).
Если к раствору левобупивакаина добавить бикарбонат, рН возрастет, что приведет к увеличению количества свободных молекул в нем. Последние легче проникают сквозь аксональную мембрану, в связи с чем и действие препарата начинается значительно быстрее.
Напротив, в кислой среде, что наблюдается, например, при местных воспалительных процессах, количество свободных молекул препарата будет ниже и сила действия анестетика, соответственно, также будет сниженной.
Левобупивакаин на 97% связывается с белками, причем в большей степени с кислым альфа 1 - гликопротеидом, чем с альбумином. Сродство его к белкам несколько выше, чем у рацемического бупивакаина (95 %). В свободном виде в плазме содержится менее чем 3 % препарата. Свободная фракция левобупивакаина - это лишь малая часть полной его концентрации, но именно она, как полагают, оказывает воздействие на другие органы и ткани, вызывая нежелательные побочные эффекты и токсические проявления. При диспротеинемии, у истощенных больных, больных с нефротическим синдромом и новорожденных, имеющих низкий уровень белка, свободная фракция препарата в крови всегда выше, что приводит к токсическим проявлениям при использовании значительно меньших доз анестетика.
Как объяснялось ранее, бупивакаин имеет свойства стереоизомера. Промышленное производство левобупивакаина для клинического использования началось, когда в эксперименте было достоверно показано, что D- изомер чаще вызывает развитие тахикардии и таких аритмии, как атриовентрикулярная и внутрижелудочковые блокады, желудочковой тахикардии и фибрилляции, чем L-изомер или рацемический бупивакаин.
Левовращающий изомер бупивакаина сравнивали с правовращающей формой в эксперименте на крысах. Было показано, что у всех животных при введении D-изомера в дозе 2 мг/кг развивалась остановка дыхания, брадикардия, гипотензия и, наконец, животное погибало. Напротив, ни у одного животного, получавшего левобупивакаин, остановки дыхания не наблюдали, и только у 30 % обнаруживали некритическую брадикардию. В эксперименте на овцах, в котором рацемический бупивакаин применялся в токсических дозах, было выявлено, что концентрация правовращающего изомера в миокарде и мозге была выше, чем левовращающего изомера.
На основании этого и подобных ему исследований можно заключить, что левобупивакаин, обладая сходной клинической активностью с рацемическим бупивакаином, менее токсичен, чем последний. Дополнительно проведенные электрофизиологические исследования демонстрируют, что для блокады неактивных натриевых каналов рацемическим бупивакаином также характерна стереоселективность. По сравнению с L-изомером D-изомер бупивакаина блокирует их более мощно и быстро. А поскольку натриевые каналы локализуются также и в сердце, то именно этим и объясняется более высокая кардиотоксичность D-изомера [1].
В одном из первых клинических исследований на людях, проведенном в Бразилии, сравнивали действие рацемического бупивакаина и L-изомера при эпидуральном введении. Существенной разницы во времени начала действия, уровне блокады и качестве вызываемой анестезии между ними найдено не было.
Фармакокинетика
Изучение фармакокинетики бупивакаина сопряжено с определенными трудностями. Классически, при исследовании фармакокинетических свойств препарата, используется внутривенное его введение. При данном пути введения лекарственных веществ исследование всегда более точно. Прежде всего, это связано с существенно меньшим, по сравнению с внутримышечным и подкожным способами инъекций, числом возможных причин погрешности. При внутримышечном или подкожном введении скорость всасывания, как известно, у разных больных может сильно варьировать. Кроме того, внутривенное назначение бупивакаина или левобупивакаина для исследования их фармакокинетики, несет с собой высокий риск развития фатальной токсичности. К тому же, внутривенно в клинической практике это лекарственное средство никогда не используется.
Клинические исследования фармакокинетики бупивакаина проводились при выполнении проводниковых блокад, и после введения его в эпидуральное пространство. Подобно рацемическому бупивакаину, левобупивакаин практически не проникает через маточноплацентарный барьер. Метаболизм левобупивакаина протекает в печени, прежде всего с участием цитохрома Р450, особенно его изоформ CYP1A2 и CYP3A4. При печеночной дисфункции клиренс препарата существенно снижается.
Фармакодинамика
Механизм действия левобупивакаина идентичен механизму действия всех местных анестетиков, применяющихся в клинической практике на сегодняшний день. При достижении мембраны аксона минимальной концентрации местного анестетика (МКМА) и блокады им натриевых каналов, находящихся в состоянии покоя, проведение нервных импульсов прекращается.
По времени начала действия левобупивакаин не отличается от рацемического раствора. Также сходно у них и время продолжительности блокады.
В одном из последних опубликованных исследований, посвященных изучению токсичности левобупивакаина в сравнении с рацемическим бупивакаином, продемонстрированы определенные различия между данными препаратами. Концентрация препарата, необходимая для развития кардиотоксического и нейротоксического эффектов для левобупивакаина была выше, чем для рацемического раствора. Также был определен коэффициент безопасности, характеризующий допустимое превышение дозы левобупивакаина в сравнении с рацемическим раствором, не вызывающей признаков развития токсичности. Он составляет 1,3 или 30%.
Токсичность
Изучение токсичности изомеров бупивакаина провели на здоровых добровольцах. Левобупивакаин и бупивакаин вводили внутривенно со скоростью 10 мг/мин - до появления ранних симптомов токсичности со стороны центральной нервной системы. В группе добровольцев, получавших бупивакаин, их появление регистрировали при использовании более низких доз (в среднем 47,1 мг), чем с левобупивакаином (56,1 мг). Также, по сравнению с левобупивакаином, при введении бупивакаина наблюдались более значимое снижение сократительной функции миокарда и нарушения ритма сердца. Значительные процессы торможения ЦНС при использовании одинаковых доз препаратов отмечали при введении рацемического раствора бупивакаина, что подтверждалось и данными ЭЭГ [2].
Несмотря на использование более высоких концентраций, чем в случае бупивакаина и ропивакаина, левобупивакаин продемонстрировал значительно меньшую опасность развития миокардиальной дисфункции.
Клиническое использование
Левобупивакаин был введен в клиническую практику несколько лет назад. Он нашел применение при эпидуральной и спинальной анестезии, блокаде плечевого сплетения из межлестничного, надключичного и подключичного доступов, при выполнении межреберных и периферических блокад, перибульбарной и ретробульбарной блокадах, инфильтрационной анестезии, обезболивании родов, купировании послеоперационной и лечении хронической боли. Применяемые в данных ситуациях дозы левобупивакаина существенно не отличаются от бупивакаина. В результате более низкой по сравнению с рацемическим бупивакаином кардиотоксичности и нейротоксичности анестезиологи отдают предпочтение именно левобупивакаину.
Однако мы должны всегда помнить, что и он относится к потенциально токсичным местным анестетикам. Фармакологическим Лицензионным Комитетом рекомендованы максимальная разовая и суточная дозы, составляющие 2 мг/кг и 400 мг (5,7 мг/кг) соответственно. Позже проведенные исследования продемонстрировали безопасность и при использовании более высоких доз левобупивакаина. Новорожденным, больным с гипопротеинемией, нефротическим синдромом и печеночной недостаточностью дозы необходимо уменьшать.
В Колумбии в течение года мы использовали левобупивакаин с превосходными результатами [3]. Мы располагали лишь 0,75%-ным раствором и применяли его в почти тех же дозах, что и бупивакаин. За все это время мы не видели ни одной токсической реакции. На Конгрессе по анестезиологии, проходившем в 2001 году в Колумбии, наши коллеги представили свой отчет о сравнении левобупивакаина и ропивакаина при эпидуральной анестезии. Эти два препарата оказались схожими по качеству вызываемой анестезии и отсутствию побочных эффектов. В группе больных, получавших левобупивакаин, было три случая развития брадикардии, которая успешно купировалась при введении атропина. Продолжительность моторной блокады в послеоперационном периоде при использовании левобупивакаина была меньше, чем при введении в эпидуральное пространство рацемического бупивакаина.
Побочные эффекты
При применении левобупивакаина возможно возникновение различных побочных эффектов. Они неспецифичны, и характерны для всех местных анестетиков. К ним относятся: гипотония и брадикардия, тошнота и рвота, кожный зуд, головокружение и головная боль, шум в ушах, запор, судороги.
Сообщалось об одном клиническом наблюдении, в котором однократная доза левобупивакаина, использованная для блокады плечевого сплетения, составила 250 мг, значительно превысив максимально рекомендуемую (150 мг) дозу. Признаков токсичности не наблюдалось, однако для подтверждения безопасности такой дозировки требуются тщательные дальнейшие исследования.
Также есть сообщение о случае непреднамеренного внутрисосудистого введения рацемического бупивакаина в дозе 1,7 мг/кг при попытке блокады плечевого сплетения из надключичного доступа. Больной сразу же потерял сознание, у него развились тахикардия и гипертензия, появились генерализованные судороги. Немедленно был дан кислород и введен пропофол. Восстановление пациента было полным, через несколько минут, без каких либо осложнений [4]. Авторы еще раз отметили высокий риск, связанный с назначением больших доз бупивакаина даже в опытных руках, и подчеркнули необходимость использования более безопасных средств, таких как левобупивакаин.
Заключение
Левобупивакаин относится к новым длительно действующим местным анестетикам с фармакологической активностью, подобной бупивакаину. Первые исследования, проведенные на добровольцах, подтверждают данные, полученные в эксперименте на животных. Они свидетельствуют о значительно меньшей кардиотоксичности и нейротоксичности левобупивакаина, по сравнению с рацемическим бупивакаином. Левобупивакаин может быть с успехом использован анестезиологом при любой ситуации, где необходима длительная и качественная блокада. Преимущества для больного заключаются прежде всего в низкой токсичности этого препарата. Однако, в среднем, он дороже рацемического бупивакаина на 40%.
Литература:
1. Tanelian DL. The new local anesthetics. Benefits, risk and use. Refresher Courses in Anesthesiology 1997; 25: 204-205
2. Bardsley H, Gristwood R. Baker H. A comparison of the cardiovascular effects of levobupivacaine and racemic bupivacaine following intravenous admini¬stration to healthy volunteers. British Journal of Clinical Pharmacology 1998; 46: 245-249
3. Martinez JC, Perilla C: Anestesia peridural para cirugia de miembro inferior. Comparacion de levobupivacaina con ropivacaine. Revista Colombiana de Anestesiologia (in press)
4. Cox CR, Checketts MR. MacKenzie N: Comparison of S(-) bupivacaine with racemic bupivacaine in supraclavicular brachial plexus block. British Journal of Anaesthesia 1998; 80: 594-8